Según una de las varias hipótesis que existen sobre el nombre de Guápulo, este provendría del idioma chibcha y su significando sería “papa grande”. Históricamente sirvió como punto estratégico en el legendario Camino de Orellana, utilizado por el conquistador hispano Francisco de Orellana en 1542 durante la expedición en la que se encontraría con el río Amazonas.
Fundado en 1620, el Santuario de Nuestra Señora de Guápulo representa el primer santuario mariano del territorio que hoy constituye el Ecuador. La construcción del templo actual se realizó entre 1649 y 1696 bajo la supervisión del fraile franciscano Antonio Rodríguez, quien diseñó una estructura de cruz latina con magnífica combinación de estilo mudéjar y barroco. Además, a finales del siglo XIX tuvo una importante intervención del arquitecto quiteño Juan Pablo Sanz.
La iglesia alberga una excepcional colección de arte colonial de la Escuela Quiteña, destacando la imagen de la Virgen tallada por Diego de Robles, los cuadros de milagros de Miguel de Santiago, y especialmente el púlpito esculpido por Juan Bautista Menacho en 1716, considerado uno de los más bellos.
Desde 2001, el santuario funciona como Museo Fray Antonio Rodríguez, preservando obras restauradas de los siglos XVI al XX, mientras que en 2024 se inauguró el Centro de Documentación Cultural “Casa Guápulo” con el primer Escudo Azul de protección patrimonial del Ecuador.
La plaza del santuario alberga el monumento a Francisco de Orellana, inaugurado en 1995 como homenaje al explorador que utilizó este camino histórico para llegar a tierras amazónicas. La Quinta Santa Rosa, construcción del siglo XIX, funciona actualmente como residencia oficial del Embajador de España en Ecuador, representando una joya arquitectónica colonial con importantes valores patrimoniales.
El conjunto de Guápulo es considerado patrimonio urbano y arquitectónico de la ciudad, constituyendo un ejemplo excepcional de la arquitectura quiteña de la época hispana, sintetizando además cuatro siglos de historia, arte y arquitectura, y manteniéndose como testimonio vivo del rico legado cultural ecuatoriano.